tDCS外周神经刺激：一种被忽视的行为模式？
Abstract
文章是对tDCS的神经生理学机制进行的进一步探究。
当使用tDCS在头皮上施加电流时，局部的周围神经末梢会受到比下面的皮层更高的电场强度。但是tDCS对周围神经机制的电位作用效果并没有被系统地研究。
周围神经：从中枢神经系统发出，导向人体各部分。担负着与身体各部分的联络工作，起传入和传出信息的作用。包括脑神经、脊神经和自主神经。
脑神经与脑相连，共12对，按出入颅腔的前后顺序即嗅神经、视神经、眼动神经、滑车神经、三叉神经、外展神经、面神经、位听神经、舌咽神经、迷走神经、副神经和舌下神经各1对。除嗅神经连于大脑的嗅球、视神经连于间脑视交叉外，其余10对均与脑干相连。
文章认为这可能涉及上行网状激活系统的外周诱发激活，其中去甲肾上腺素通过蓝斑分布在整个大脑中。
上行网状激活系统，脑干腹侧中心部分神经细胞和神经纤维相混杂的结构。
蓝斑：蓝斑位于脑干的一个神经核团。是脑中合成去甲肾上腺素的主要部位。
最后，在如今的标准伪刺激的基础上，文章提出了一些提升tDCS实验设计的建议，包括通过局部麻醉取阻碍周围神经、设计主动控制组来刺激非目标与大脑相距较远的外周神经。
重新考虑tDCS的假定机制
如今通常认为的是，tDCS的刺激效果只来源于其在大脑中产生的电场，认为这种比较弱的电场会通过极化神经膜电位然后因此而改变它们的兴奋性，从而改变大脑的功能。
文章认为这种机制被过渡简化了。
非侵入式脑刺激包括tDCS、TMS、tACS等。
- 最近的一些研究认为TMS的效果并不是由对皮层神经元的直接刺激造成的，而是头皮上的外周神经的非靶向激发导致的。
- 文章作者的组最近证明针对运动系统的tACS的效果可以通过刺激头皮上的外周神经来实现。
- 一个最近的关于脑神经（外周神经的一种）刺激的研究非侵入式电刺激或磁刺激产生的电位会不经意地刺激外周神经。
tACS跟tDCS的很接近，只不过一个用的直流电，一个是交流电
所以刺激外周神经是否在tDCS刺激的效果中发挥了作用？
tDCS是怎样工作的
tDCS经颅机制
通过提升突触可塑性来提高任务表现
tDCS通常使用1mA~2mA的电流。使其穿过头皮、颅骨、脑脊液从而到达大脑皮层，在对皮层进行tDCS电刺激时使用的电场强度通常在0.2V/m附近。虽然这个电场太弱，无法激发皮层神经元的动作电位，但它可以极化它们的膜电位。通过对脑切片的研究表明，兴奋性神经元的平均极化长度为0.2，意思就是对于1V/m的细胞外电场强度，有0.2mV膜电位偏移。所以当tDCS在皮层的电场强度为0.2时，在神经元内就会有0.04mV的膜电位偏移。
这个很小的偏移是无法造成在人类tDCS实验中报告的有意义的皮层兴奋性的变化。
切片实验给出了一个可能的答案：最近的研究表明，突触处膜电位的变化可能比体细胞处的变化大4倍。因此，在tDCS期间，兴奋性神经元中的0.04 mV的偏移可能会导致其突触小体端的膜电位偏移0.16 mV。
而研究表明这种突出末端的极化强度是足以明显地改变突触后电位的动态特性。对于大鼠脑海马薄片的研究表明tDCS造成的极化的变化可以直接改变内源突触可塑性(通过增加LTP和减少LTD)。
突触效能的核心机制—长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。
在20 V/m的电场强度下，他们观察到突触可塑性增加了10-20%。但是20V/m比0.2V/m大了100倍。
该小组最近的研究表明，电场强度与突触可塑性变化之间存在线性关系，预测1V/m的电场强度变化会造成大约1%的突触可塑性改变。所以对于0.2V/m的电场强度会造成0.2%的皮层兴奋性改变。
但是仍然存在着一些问题：
- 这些体外突触可塑性效应会外推到清醒的人类皮层吗？
- 如果他上个问题是肯定的，那么可塑性的微小变化是否足以引起可检测的行为变化？
通过改变大脑网络动态特性来造成效果
Liu等人假设了弱电场可以诱导神经元尖峰并改变网络模式的几种机制。一个核心机制可能是随机共振，在这种共振中，低电场可以使神经元中接近其尖峰阈值的尖峰的时间和概率发生偏差。这可能会影响最终导致认知和行为变化的神经群体编码。
有证据支持这一理论，因为低至0.2V/m的电场已被证明可以周期性地调节神经元发放速率（单位时间产生了多少spike）并影响网络动态特性[28]，这意味着tDCS对大脑的神经状态具有调节作用。
神经状态（或脑状态）可以被描述为涉及多个大规模脑网络的激活和连接的可靠的脑活动模式[29]。神经状态本质上是动态的，这种状态的改变会改变大脑对环境需求的反应[29]。
这样如果tDCS的效果真的和改变大脑的神经状态有明显关系，那么在一些tDCS任务范式中出现的大量个体差异就可以由个体间的神经状态的差异来解释了。同样，这也可以解释在不同类型的学习任务中tDCS效果的差异，因为不同的任务可能需要不同的具体神经状态。
tDCS经皮机制
当把tDCS电极直接放在头皮皮肤上，外周神经会受到更大的电场强度，可达20V/m。
这个电场足够强，足以启动外周神经的动作电位。 因此，刺激周围神经会激活躯体感觉系统（tDCS造成刺痛感的原因）和脑干和其它结构，比如蓝斑、杏仁核和海马。
在传统tDCS电极montages的刺激下，枕大神经和三叉神经可能会受到刺激。
- 枕大神经起源于C2脊神经，支配头皮后部直至头骨顶点的神经；
- 三叉神经最大的颅神经，其神经末梢遍布面部、下颌和前额；
- 枕神经和三叉神经相互连接[35]，并在许多平行的脑回路中处理信息。
使用脉冲刺激直接刺激枕神经和三叉神经都是公认的具有悠久历史的神经调控技术[34]
来自这些神经的传入纤维行进到脑干，在那里它们投射到孤束核（NTS）和三叉神经核（TN）[36，37]。然后，信息被整合到网状结构中：一个巨大的神经网络，核团遍布脑干。然后，感觉信息通过丘脑和体感皮层进行处理，后者处理产生tDCS刺痛反应。
重要的是，网状结构参与了上升网状激活系统（ARAS）：一个整合来自颅神经和脊神经的多种外周感觉信息的系统。ARAS包含一组核，可直接或通过丘脑中继在皮层释放神经递质。通过这些核，ARAS可以对一些基本的行为过程产生影响，包括唤醒和警惕[39]。
ARAS中一个关键的核是蓝斑（LC），它是大脑中肾上腺素的来源。我们认为，由激活蓝斑来调控肾上腺素释放的增加[37]可能是tDCS效果的关键。已知的是肾上腺素可增加皮层兴奋性[42]，驱动突触可塑性并调节学习[43]和认知[41]。
此外，蓝斑直接输入海马体已被证明通过其去甲肾上腺素能[44]和多巴胺能[45]投射促进新记忆的形成。
重要的是，肾上腺素已被报告为tDCS效应的介体[46，47]。然而，在这些实验中，尚不清楚tDCS如何驱动皮层NE释放。经皮机制提供了一个合理的答案，暗示蓝斑是漏掉的一个中间过程。
tDCS原理的模糊性
过去和现在的研究通常没有关注经皮机制对于tDCS效果的贡献程度。对于所有的tDCS实验设计，伪刺激都是设置为简单的把tDCS刺激关闭。这样就会把tDCS刺激的经皮和经颅两条路线都关闭了，这样就无法知晓tDCS的效果到底是经皮机制还是经颅机制产生的。
改善实验设计方案
tDCS研究可以通过改进实验设计来区分经颅和经皮效应。
添加新的对照组“transcranial-only”，将经皮路线阻断。这样观察得到的tDCS效果就会来源于经颅tDCS机制作用。在人类实验中，可以通过在头皮、电极下方和电极周围涂抹局部麻醉剂可以阻断经皮途径。这些麻醉剂通过阻断钠通道和稳定膜电位来增加周围神经动作电位的阈值。这样做容易实现，且不用改变其它的实验条件。然而，经皮途径可能无法完全阻断，而且对于不同的被试可能阻断的程度不一样，并且麻醉剂的使用剂量也不好确定。
如前所述，周围神经刺激的问题不限于tDCS，而是与其他NIBS技术共享。因此，我们提出的控制也可以很容易地用于区分相关形式的经颅电刺激（如tACS和经颅随机噪声刺激）中的经颅和经皮效应。同样，可以在TMS领域使用麻醉膏和/或活性对照组，以更好地表征该技术的外周神经影响
我们希望引起注意，需要对tDCS和其他相关NIBS方法的潜在机制进行更多研究。这些研究可以描述神经生理学变化如何具有经颅或经皮基础。对tDCS机制的更清晰、更好的理解。将为我们提供知识，以指导研究和资源，实现新的tDCS方法，提高有效性和可重复性。最后，我们强烈鼓励所有tDCS研究人员考虑在下一次实验中实施这些建议的控制措施。
